華�；貞�(yīng)降血壓原料藥發(fā)現(xiàn)致癌物 為何中國召回晚于歐洲

7月30日，華海藥業(yè)發(fā)布纈沙坦原料藥事件進(jìn)展公告稱，國內(nèi)涉及使用公司纈沙坦原料藥的共有6家制劑企業(yè)，截至7月23日，公司已完成國內(nèi)所有原料藥的召回工作。正在服用纈沙坦藥品的用藥人群一定不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風(fēng)險更直接且嚴(yán)重�；�于公司目前的調(diào)查，NDMA是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量工藝雜質(zhì)，經(jīng)過對公司其他產(chǎn)品的排查，均未發(fā)現(xiàn)有NDMA雜質(zhì)存在。

以下為浙江華海藥業(yè)股份有限公司關(guān)于纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的進(jìn)展公告

公司分別于2018年7月7日、2018年7月9日、2018年7月13日、2018年7月16日、2018年7月20日和2018年7月24日刊登了《浙江華海藥業(yè)股份有限公司關(guān)于纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的公告》（臨2018-059 號）、《浙江華海藥業(yè)股份有限公司關(guān)于纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的進(jìn)展公告》（臨2018-061 號、臨2018-064 號、臨2018-065號、臨2018-068 號）和《浙江華海藥業(yè)股份有限公司關(guān)于纈沙坦原料藥的未知雜質(zhì)中發(fā)現(xiàn)極微量基因毒性雜質(zhì)的澄清公告》（臨2018-069 號）。

現(xiàn)公司就纈沙坦事件發(fā)生以來，公眾關(guān)心的問題作進(jìn)一步說明如下：

一、纈沙坦原料藥和使用該原料藥生產(chǎn)的制劑為什么需要召回？

2018 年6 月15 日，公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評估的過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為亞硝基二甲胺（NDMA）。該雜質(zhì)是纈沙坦原料藥在正常生產(chǎn)過程中，使用現(xiàn)行注冊工藝產(chǎn)生的微量雜質(zhì)，公司生產(chǎn)工藝均經(jīng)過相關(guān)國

家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)中基于動物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，該雜質(zhì)含有基因毒性，但對人類致癌性證據(jù)有限。公司從防范風(fēng)險的角度考慮，決定主動召回在國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥，并與國內(nèi)相關(guān)客戶共同決定主動召

回使用公司纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國內(nèi)上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品。

二、服用含有該雜質(zhì)的制劑有何風(fēng)險？需要采取什么措施？

纈沙坦制劑中該雜質(zhì)含量極微，世界衛(wèi)生組織（WHO）所屬機(jī)構(gòu)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）2017 年10 月27 日公布的致癌物清單，將NDMA 歸為2A 類致癌物質(zhì)，2A 類是指在動物實(shí)驗(yàn)中有相應(yīng)數(shù)據(jù)支持，但對人類致癌性證據(jù)有限的物質(zhì)。

2 / 4與NDMA 同屬于2A 類物質(zhì)的共有81 種，包括油炸食品中普遍存在的丙烯酰胺、溫度高于65 度的飲料、紅肉等物質(zhì)。此外，晝夜節(jié)律打亂的輪班工作也屬于2A類致癌風(fēng)險行為。

雖然在非常高劑量的動物研究中發(fā)現(xiàn)NDMA 可增加癌癥的發(fā)生率，但該雜質(zhì)對人體的致癌性影響尚無充分?jǐn)?shù)據(jù)支持。正在服用纈沙坦藥品的用藥人群一定不要擅自停藥，擅自停藥對于高血壓患者的風(fēng)險更直接且嚴(yán)重。是否停藥或者換藥一定要聽從醫(yī)生指導(dǎo)，患者可以聯(lián)系醫(yī)生更換其他不涉及召回的纈沙坦藥品或者選擇其他藥物替代治療。

三、為什么中國和美國召回公告晚于歐洲？

在公司自主發(fā)現(xiàn)該雜質(zhì)前，各國監(jiān)管部門均未對該雜質(zhì)制定可接受的控制限度標(biāo)準(zhǔn)。此事件發(fā)生后，公司主動與相關(guān)客戶及監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)溝通，由于各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對此事件的評估及監(jiān)管要求各有不同，公告發(fā)布時間也略有差異。

公司基于風(fēng)險防范的考慮，于2018 年7 月13 日中午主動發(fā)布有關(guān)召回在國內(nèi)外上市的纈沙坦原料藥和使用公司纈沙坦原料藥生產(chǎn)的在國內(nèi)上市的制劑產(chǎn)品公告。

北京時間2018 年7 月14 日，發(fā)布召回本公司在美國上市的纈沙坦制劑產(chǎn)品公告。

四、公司是否及時向藥品監(jiān)督管理部門報告？

7 月6 日，公司就出口纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)的情況向國內(nèi)藥監(jiān)部門進(jìn)行了報告。

五、本次召回涉及哪些制劑生產(chǎn)企業(yè)？ 如何查詢需要召回的產(chǎn)品？

國內(nèi)涉及使用公司纈沙坦原料藥的共有6 家制劑企業(yè)，湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的纈沙坦制劑產(chǎn)品尚未出廠，其他5 家生產(chǎn)企業(yè)的上市產(chǎn)品中NDMA 超出限值，分別是重慶康刻爾制藥有限公司、江蘇萬高藥業(yè)股份有限公司、山東益健藥業(yè)有限公司、海南皇隆制藥股份有限公司、哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司。截止2018 年7 月23 日，公司已完成國內(nèi)所有原料藥的召回工作。

5 家制劑生產(chǎn)企業(yè)網(wǎng)站已經(jīng)公開相關(guān)召回信息，包括企業(yè)負(fù)責(zé)召回的聯(lián)系電話。為便于公眾及時掌握正在使用的纈沙坦藥品是否屬于召回范圍，5 家生產(chǎn)企業(yè)已與信息技術(shù)公司合作，在2018 年7 月26 日22 時上線了掃碼查詢功能，通過3 / 4淘寶、天貓、支付寶、阿里健康等手機(jī)APP 掃描產(chǎn)品追溯碼實(shí)現(xiàn)即時查詢，具體情況可以通過查詢企業(yè)網(wǎng)站了解。

六、纈沙坦原料藥中為什么會出現(xiàn)雜質(zhì)NDMA？

基于公司目前的調(diào)查，NDMA 是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量工藝雜質(zhì)。原因是在特定的工藝中，溶劑降解產(chǎn)生的微量雜質(zhì)與后一步試劑產(chǎn)生的副反應(yīng)�，F(xiàn)行工藝經(jīng)過相關(guān)國家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。NDMA（N-亞硝基二甲胺）分子式C2H6N2O，分子量74.08，黃色液體，可溶于水、乙醇、乙醚、二氯甲烷，由二甲胺與亞硝酸鹽在酸性條件下反應(yīng)而生成。該物質(zhì)在環(huán)境中廣泛存在。

七、纈沙坦原料藥為什么要改變工藝？變更過程是否合規(guī)？

公司原有工藝存在工藝轉(zhuǎn)化率低、“三廢”產(chǎn)生量大、異構(gòu)體雜質(zhì)水平波動等問題。改變纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝后，工藝轉(zhuǎn)化率提高約30%、“三廢”產(chǎn)生量降低約30%、異構(gòu)體雜質(zhì)也得到了有效控制�；�于上述原因，公司于2012 年開始，按照相關(guān)國家藥品監(jiān)管部門工藝變更的法規(guī)要求，將工藝變更為現(xiàn)行工藝。

八、企業(yè)是如何發(fā)現(xiàn)纈沙坦原料藥中存在雜質(zhì)NDMA 的？

2018 年6 月15 日，公司在對纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評估過程中，發(fā)現(xiàn)并檢定其中一未知雜質(zhì)為N-亞硝基二甲胺（NDMA）。NDMA 是按照現(xiàn)行注冊工藝生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的意料之外的微量雜質(zhì)。事件發(fā)生之前，各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均未對該雜質(zhì)提出檢測要求。

藥物中未知雜質(zhì)能否檢出主要依賴于人類的認(rèn)識認(rèn)知水平，以及檢測手段的發(fā)展水平。關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的控制指南“ICH M7”2010 年被ICH 管理委員會正式提出，于2013 年定稿，這才逐步引起醫(yī)藥業(yè)的重視。公司從2004 年開始研發(fā)纈沙坦，對基因毒性雜質(zhì)的研究方面是一個逐漸深入的過程；從最初的疊氮?dú)埩粞芯�，到后期的溴化物系列雜質(zhì)的殘留研究，再到本次NDMA 的發(fā)現(xiàn)和檢定。鑒于當(dāng)時的研究和認(rèn)知水平，基因毒性雜質(zhì)研究是根據(jù)潛在基因毒性警示結(jié)構(gòu)指南開展的，在起始物料、中間體、主成分、主反應(yīng)副產(chǎn)物及直接使用的試劑這條主線上使用業(yè)界通行的排查、檢測手段進(jìn)行風(fēng)險評估和控制。由于本次NDMA 是溶劑降4 / 4解物質(zhì)與后一步的反應(yīng)試劑反應(yīng)產(chǎn)生的，且在產(chǎn)品中殘留量極微，按照當(dāng)時注冊

批準(zhǔn)的分析方法無法檢出，也就無法對該基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行針對性的控制。因此，NDMA 這個雜質(zhì)是隨著產(chǎn)品科學(xué)認(rèn)知深入、科學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及檢測手段的提升而新發(fā)現(xiàn)的。

2018 年7 月11 日，公司收到EMA 所屬機(jī)構(gòu)歐洲藥典委員會（EDQM）的技術(shù)交流函件，表示會對NDMA 雜質(zhì)的毒性進(jìn)行進(jìn)一步的評估，目前按照ICHM7 的要求將纈沙坦中該雜質(zhì)的可接受限度指標(biāo)暫定為0.3ppm，由于EMA 尚在進(jìn)行進(jìn)一步的評估研究，尚未確定最終的可接受限度指標(biāo)，所以公司前期未做披露。2018 年7月29 日國家藥監(jiān)局發(fā)布信息，根據(jù)毒理學(xué)數(shù)據(jù)推算NDMA 的每日最大攝入限量為0.1μ g，相當(dāng)于EMA 暫定參考限定值0.3ppm（按每日服用320mg 纈沙坦計算）。

根據(jù)國家藥監(jiān)局發(fā)布的信息，除公司纈沙坦原料藥NDMA 雜質(zhì)超出限值外，其他國內(nèi)纈沙坦原料藥生產(chǎn)企業(yè)NDMA 雜質(zhì)檢出值低于限值或者未檢出。經(jīng)過對公司其他產(chǎn)品的排查，均未發(fā)現(xiàn)有NDMA 雜質(zhì)存在。公司將進(jìn)一步完善基因毒性在研發(fā)、工藝變更階段的評估體系，健全“潛在基因毒性雜質(zhì)研究與風(fēng)險評估”指導(dǎo)文件，有效指導(dǎo)含有警示結(jié)構(gòu)基因毒性雜質(zhì)的研究和控制，不斷提高產(chǎn)品品質(zhì)、避免類似事件再次發(fā)生。

公司將繼續(xù)密切關(guān)注該事項(xiàng)的后續(xù)發(fā)展，并嚴(yán)格按照相關(guān)法律法規(guī)及時履行信息披露義務(wù)。有關(guān)公司信息以公司指定披露媒體《中國證券報》、《上海證券報》、《證券時報》、《證券日報》及上海證券交易所網(wǎng)站刊登的公告為準(zhǔn)。

敬請廣大投資者注意投資風(fēng)險。

特此公告。

浙江華海藥業(yè)股份有限公司

董事會

2018 年7 月30 日

來源： 澎湃新聞網(wǎng)